Mettiamo un po’ d’ordine nella giungla dei farmaci usati contro il coronavirus

Continua la “buona battaglia” per strappare alla malattia e talora anche alla morte gli ammalati di Covid-19 curati a domicilio e nei Covid Hospital. Le armi mediche attualmente a disposizione, quelle che si dimostrano in grado di conseguire gli effetti attesi in un numero consistente di pazienti, non sono molte e si sta cercando di ampliare lo spettro dei farmaci che possono venire impiegati con efficacia e sicurezza nelle terapie.

Queste ultime appaiono agli occhi del pubblico – i non addetti ai lavori sanitari – come diverse da malato a malato e da clinica a clinica. I mass media riversano nelle nostre case nomi di medicinali, noti o sconosciuti ai cittadini, e i titoli di nuovi progetti di ricerca farmacologica. Si aprono speranze per i malati e i loro cari, ma si innescano anche incomprensioni, rivendicazioni e talora anche polemiche nei confronti di questo o quel medico e dei loro enti sanitari di appartenenza che non avrebbero “fatto tutto il possibile” per trattare al meglio dei mezzi farmacologici disponibili i loro pazienti. E si profila all’orizzonte qualche causa giudiziaria intentata per malpractice sanitaria, il termine inglese che indica un danno al malato derivante da un’azione od omissione colposa o dolosa da parte di un medico o una équipe clinica.

Cosa sta accadendo sul fronte dei farmaci per la Covid-19? Lo abbiamo chiesto a don Roberto Colombo, che nei primi anni della sua carriera di ricercatore ha lavorato presso il dipartimento di Farmacologia dell’Università di Milano ed ora insegna alla facoltà di Medicina dell’Università Cattolica. «La medicina – precisa anzitutto il docente dell’Ateneo fondato da padre Gemelli – ha come scopo la cura della persona del malato, di cui la terapia è una parte importantissima, insieme alla diagnosi, alla prevenzione e alla riabilitazione. Ma non è tutto. La persona umana è un “io” inscindibile, una “unità di corpo e di anima”, come definisce l’uomo il Concilio Vaticano II (Gaudium et spes, 14). Nell’affrontare il dramma di una malattia e della sua cura, non si può dimenticare che la domanda di salute porta con sé anche quella di un senso per la propria vita nella sofferenza e, ultimamente, quella della salvezza, che è una grazia. Le medicine del corpo sono indispensabili, ma non possono sostituire quelle dell’anima».

In attesa che si renda disponibile un vaccino contro la Covid-19, le uniche armi sanitarie a disposizione per contrastare la malattia quando essa inizia a manifestarsi sono i farmaci. Ma, a tutt’oggi, non sembra esservi un unico protocollo terapeutico raccomandato ai medici. Perché?

Il fatto che i pazienti, i loro familiari e i cittadini vengono a sapere che i malati di Covid-19 sono trattati con farmaci diversi da équipe sanitarie ospedaliere e singoli medici di medicina di base o specialistica non deve sorprendere né scandalizzare. È una situazione inevitabile e non è – né di principio né di fatto – negativa, considerato che siamo di fronte ad una malattia nuova e dalla storia clinica prima d’ora imprevedibile. Anzi, per alcuni versi, questa variabilità nel protocollo terapeutico da paziente a paziente riflette correttamente la eterogeneità del quadro clinico nei diversi soggetti colpiti dalla Covid-19 e la differente risposta di essi al trattamento farmacologico.

Possiamo riassumere così le ragioni per le quali, attualmente, non esiste un approccio farmacologico elettivo per la Covid-19. Anzitutto non conosciamo ancora, se non in piccola parte, il meccanismo patogenetico con il quale il betacoronavirus Sars-CoV-2 si rende responsabile della manifestazione dei segni e dei sintomi nei pazienti infettati. Gli studi di patologia clinica della Covid-19 sono solo all’inizio, anche se sono partiti in numerosi centri di ricerca nel mondo e stanno procedendo rapidamente.

Senza un quadro patogenetico robustamente documentato e verificato in un numero sufficiente di casi clinici, non è possibile individuare un approccio farmacologico mirato a prevenire l’insorgenza di specifiche lesioni dei tessuti maggiormente colpiti dal virus e tenere sotto controllo la risposta focale e sistemica del nostro organismo a questi insulti lesivi. Alcuni processi patologici coronavirus-dipendenti sono già stati ipotizzati e sono in corso verifiche bioptiche e autoptiche (l’Italia è tra le prime nazioni nel campo dell’indagine post mortem per l’accertamento delle cause del decesso nei pazienti Covid-19).

La seconda ragione è legata alle infezioni virali, per le quali non esiste un approccio terapeutico diretto a contrastare la moltiplicazione del virus nell’organismo infettato che sia applicabile su vasta scala in tutti i pazienti, con evidenza di efficacia ed efficienza, bassa tossicità, buona tollerabilità, e un rapporto beneficio/costo favorevole al suo impiego. Questo handicap farmacologico non è un grosso problema per le infezioni virali a decorso benigno nella larghissima parte dei casi, come, per esempio, l’influenza stagionale (orthomyxovirus tipo A, B e C), i quadri simil-influenzali (paramyxovirus tipo 1, 2, 3 e 4) e altre infezioni che colpiscono le vie aeree superiori (rhinovirus). In questi casi ci si limita ad un trattamento sintomatico al bisogno (antipiretici, analgesici, decongestionanti delle vie aeree e altro) e si interviene con farmaci mirati solo nel caso di complicanze rilevanti, come le sovrainfezioni batteriche, trattate con antibiotici.

La questione è differente per le infezioni virali che danno luogo a sindromi più gravi e con complicanze anche ad esito fatale in una percentuale più elevata di casi, come le epatiti virali, l’Aids, le malattia da virus Ebola e da virus Zika, le infezioni da henipavirus e hendravirus, la febbre Dengue, l’infezione da virus del Nilo occidentale, la febbre gialla, e le encefaliti di Saint-Louis, di Murray Valley e giapponese (diversi flavivirus), e altre infezioni causate da coronavirus, come la Sars-CoV e la Mers-CoV.

Per alcune di queste malattie infettive sono stati individuati degli antivirali di una qualche efficacia provata (come gli inibitori nucleosidici e non-nucleosidici della trascriptasi inversa – quali la zidovudina, la didanosina, l’abacavir, la nevirapina, l’efavirenz e il remdesivir – e gli inibitori delle proteasi, come l’amprenavir, il fosamprenavir, il lopinavir e il ritonavir), ma, attualmente, nessuno di essi può rappresentare un antivirale elettivo per il betacoronavirus Sars-CoV-2, anche se alcune molecole sono state e vengono tuttora impiegate da sole (come il remdesivir) o in combinazione (lopinavir + ritonavir) per il trattamento della Covid-19.

Infine, ma non meno rilevante per comprendere la ragione per la quale l’approccio terapeutico ai malati Covid-19 è così diversificato, si deve considerare che la coorte sintomatologica della infezione da Sars-Cov-2 genera quadri clinici assai variabili nei soggetti positivi al virus, che vanno da una pressoché completa asintomaticità a condizioni molto gravi e potenzialmente letali come la Sindrome da distress respiratorio acuto (Ards), l’insufficienza renale e lo shock settico, passando per segni e sintomi non specifici come ipertermia, tosse, faringite, congestione nasale, congiuntivite, cefalea, ipogeusia/ageusia (riduzione/perdita del gusto), iposmia/anosmia (riduzione/perdita dell’olfatto), mialgia, diarrea, disidratazione, dispnea, sepsi e polmonite lieve o grave.

Il trattamento dei pazienti infettati da coronavirus deve essere marcatamente “personalizzato” e “dinamico”, tenendo conto dell’inquadramento clinico fatto dal medico e dell’evolversi remissivo o progressivo della sindrome. Inoltre, se vi è presenza di comorbidità (ipertersione arteriosa, cardiopatia, vasculopatie, diabete, nefropatia, coinfezione batterica o altro), occorre prestare attenzione ai fattori di rischio aggiuntivo per il paziente e alle prevedibili interazioni tra farmaci somministrati simultaneamente, un fenomeno che può determinare un aumento o una diminuzione degli effetti di uno o di più farmaci, potendosi verificare sia effetti avversi che inefficacia terapeutica.

Non si devono dunque fare confronti avventati tra come è stato trattato farmacologicamente un paziente in un Covid Hospital o a domicilio e il modo in cui, invece, è stato trattato un altro, senza possedere cognizione di causa?

Direi proprio che questi raffronti siano da evitare – in modo particolare da parte di chi non ha competenza clinica – perché inducono a trarre conclusioni erronee circa l’operato dei medici e le direttive del sistema sanitario regionale o dei dirigenti delle strutture di ricovero e cura. Non giovano a nulla e possono solo generare infondati sospetti o spargere scetticismo generalizzato sull’eccezionale impegno scientifico e assistenziale che tutta la comunità nazionale e internazionale dei ricercatori, dei farmacologi, dei medici e del personale sanitario sta investendo per offrire ai malati di Covid-19 il meglio di quanto la farmacoterapia oggi dispone per curare gli effetti e prevenire le complicanze dell’infezione da coronavirus.

Ha citato ricercatori e farmacologi. A che punto siamo con gli studi su nuovi farmaci o l’impiego di farmaci già noti per combattere la Covid-19?

La ricerca farmacologica per l’identificazione di nuove e vecchie molecole che possano risultare utili per contrastare l’infezione da Sars-Cov-2 ed i suoi effetti patologici è molto attiva e si è mossa prontamente dopo l’identificazione dell’agente virale responsabile della Covid-19. Sono al lavoro decine di laboratori in prestigiose università, centri di ricerca e industrie farmaceutiche.

Gli approcci sono diversificati a seconda del target farmacologico che si persegue, e questo è un bene perché non sappiamo quale di essi sarà quello che porterà a conseguire i risultati attesi. È anche probabile che il controllo della malattia possa essere raggiunto solo sinergicamente, utilizzando più classi di farmaci, ciascuno dei quali sviluppato attraverso un approccio diverso da quello che ha portato ad ottenere gli altri. Questo è quello che si è verificato anche per la cura di molte sindromi di natura diversa dalla Covid-19.

Seguendo in parte una rassegna apparsa sulla prestigiosa rivista scientifica Journal of the American Medical Association il 13 aprile scorso e in altra parte evidenze pubblicate altrove da diversi ricercatori clinici, possiamo distinguere le differenti linee di ricerca sulla base del processo patogenetico legato alla Covid-19 che si intende prevenire, attenuare o bloccare. Anzitutto abbiamo lo studio di nuove o già esistenti molecole ad azione antivirale, che hanno come obiettivo quello di contenere quanto più possibile la infezione delle cellule da parte del coronavirus e la replicazione del medesimo all’interno del nostro corpo, in particolare nei tessuti da esso più colpiti.

Dobbiamo poi considerare la ricerca sulle cosiddette “terapie farmacologiche aggiuntive” (il termine “aggiuntive” non significa affatto secondarie per importanza o meramente opzionali: sono molto rilevanti e talvolta offrono opportunità terapeutiche non conseguibili dagli antivirali). Esse sono mirate a contrastare lo sviluppo delle conseguenze dell’infezione virale a livello di tessuti e organi, legate alle lesioni cellulari da essa provocate e alla stessa risposta del nostro organismo all’antigene virale.

Ci può riassumere quali sono i farmaci più promettenti e la fase della loro sperimentazione cui si è arrivati attualmente?

Iniziamo con gli antivirali. Per contrastare l’infezione delle nostre cellule da parte del betacoronavirus Sars-Cov-2 vi sono diverse strategie, già adottate anche per altri virus. La prima è quella di cercare di impedire l’ingresso del virus nel citoplasma, un processo che prevede il legame di una glicoproteina strutturale sulla superficie di Sars-Cov-2, chiamata spike (S), con il recettore Ace2 espresso dalle cellule dei capillari dei polmoni. I recettori funzionano da “serratura molecolare” che apre ai virus l’ingresso nelle cellule del nostro corpo.

Recentemente (cfr Diabetes Research and Clinical Practice, 26 marzo) è stato suggerito che anche un altro recettore cellulare, il Dpp4, funzioni da “lasciapassare” per Sars-Cov-2, così come si sospetta avvenga per il coronavirus “fratello” che causa la Mers-Cov. Una volta avvenuto il riconoscimento tra la “chiave” del virus e la “serratura” delle cellule, interviene una proteina di transmembrana, la serina proteasi Tmprss2, che facilita l’ingresso del virus nel citoplasma della cellula attraverso un processo che comporta la fusione di membrana e l’endocitosi. Se si inibisce il legame della proteina S del virus con il recettore o con la serina proteasi Tmprss2, oppure il meccanismo di fusione o quello di endocitosi, si impedisce al Sars-Cov-2 di entrare nelle cellule.

Questa inibizione sta alla base dell’azione rispettivamente dei farmaci Ace-inibitori (attualmente solo in ipotesi di studio per il contrasto dell’infezione da coronavirus), del camostat mesilato e del nafamostat mesilato (in sperimentazione in Giappone), dell’umifenovir (sinora commercializzato in Russia, di cui però non vi è evidenza affidabile di utilità per il trattamento della Covid-19) e la clorochina e l’idrossiclorochina (farmaci utilizzati fin dalla metà del XX secolo come antimalarici; sono già stati impiegati con qualche risultato incoraggiante nel trattamento dei pazienti Covid-19 in Cina, Italia ed altri stati e, dall’8 aprile, è in corso nel nostro paese una sperimentazione clinica sulla loro somministrazione precoce).

La seconda strategia antivirale consiste nell’impedire la replicazione di Sars-Cov-2 quando è già entrato nelle cellule infettate e sfrutta la nostra “macchina” di duplicazione del genoma e di biosintesi delle proteine presente in esse. In particolare, due tappe di questi complessi processi molecolari costituiscono altrettanti target farmacologici: (1) la proteolisi dei polipeptidi che il virus ci costringe a produrre per suo uso nelle nostre cellule che lo “ospitano”, e che rappresentano i precursori delle proteine a lui necessarie per moltiplicarsi, e (2) l’attività di un enzima indispensabile al virus per replicarsi, la Rna polimerasi Rna-dipendente (RdRp). Interferiscono con la proteolisi gli inibitori delle proteasi lopinavir (commercializzato dalla Abbott) e darunavir (venduto in Italia dalla Janssen-Cilag), per i quali vi sono sinora pochi studi su un numero limitato di pazienti Covid-19 dai quali non è possibile evincere una loro efficacia (ulteriori studi clinici sono in corso).

Anche altri antiretrovirali sono stati testati in vitro, ma mancano sinora evidenze di una loro utilità in vivo. Sono già disponibili alcuni inibitori della RdRp, tra i quali la ribavirina (un analogo della guanosina, già in uso per altre infezioni virali, come quelle che causano la bronchiolite e l’epatite C, e ora in sperimentazione per la Covid-19), il remdesivir (commercializzato in Italia dalla Gilead, per il quale è iniziata una sperimentazione clinica l’11 marzo) e il favipiravir (un derivato della pirazinecarbossammide autorizzato in Giappone dal 2014 per il trattamento di alcune forme di influenza; è stato sperimentato contro il Covid-19 anche in alcune regioni italiane, ma non sono ancora disponibili i risultati di questi studi).

Passiamo ora ad un’altra strategia farmacologica, quella legata alla fisiopatologia del danno ai polmoni e ad altri organi che è causato da una amplificata risposta immunitaria e dal rilascio delle citochine (la cosiddetta “tempesta delle citochine”). Queste ultime provocano un processo infiammatorio sregolato che da alcuni studi appare essere innescato proprio dalla interleuchina 6 (IL-6), una citochina multifunzionale prodotta dai linfociti T e dai macrofagi per stimolare la risposta immunitaria. Da questa osservazione nasce il razionale per contenere il processo superinfiammatorio nei pazienti Covid-19 mediante trattamento con anticorpi monoclonali che interferiscono con l’IL-6.

Esiste già un farmaco basato su questi anticorpi, il tocilizumab (Hoffmann-La Roche), che è attivo contro il recettore dell’IL-6 ed ha trovato sinora impiego terapeutico per l’artrite reumatoide, l’artrite idiopatica giovanile sistemica, l’arterite a cellule giganti e la sindrome da rilascio di citochine. Dopo alcuni riscontri positivi in Cina, in Italia e in altri paesi, il 3 aprile l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha autorizzato uno studio clinico di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per valutare la sicurezza e l’efficacia di tocilizumab nel trattamento della Covid-19 rispetto al placebo, entrambi in combinazione con la cura ordinaria.

Un antagonista del recettore IL-6, il sarilumab (Sanofi-Aventis), è anch’esso oggetto di una sperimentazione clinica autorizzata dall’Aifa il 26 marzo. Altri anticorpi monoclonali o agenti immunomodulatori in sperimentazione per la Covid-19 sono l’emapalumab e l’anakinra (Sobi Italia; autorizzazione Aifa, 25 marzo) e, in altri paesi, il bevacizumab (Genentech-Roche), il fingolimod (Novartis) e l’eculizumab (Alexion Pharma). Un recente studio clinico randomizzato presso l’Azienda ospedaliera di Perugia sull’utilizzo della colchicina nel trattamento della Covid-19 è stato autorizzato l’11 aprile dall’Aifa. La colchicina, un alcaloide estratto dalle piante del colchico d’autunno (“falso zafferano”), è una molecola che riesce a ridurre il rilascio di citochine come l’IL-6. Come farmaco è utilizzato ormai da numerosi anni per il trattamento dell’attacco acuto di artrite gottosa.

Una ulteriore potenziale terapia aggiuntiva per la Covid-19 è rappresentata dal trattamento con il plasma dei convalescenti o le immunoglobuline iperimmuni concentrate e purificate dal plasma dei pazienti guariti. Per l’infusione del primo, è in corso anche in Italia una sperimentazione clinica, sviluppata dal Policlinico San Matteo di Pavia in collaborazione con altre strutture, come quelle di Mantova e Lodi, e dall’Azienda ospedaliera universitaria di Padova.

Di particolare rilievo terapeutico per la prevenzione ed il trattamento della risposta infiammatoria polmonare che si sviluppa in un numero di pazienti Covid-19 è la considerazione dei corticosteroidi e degli antinfiammatori non steroidei (Fans). Il loro uso è oggetto di attenta valutazione per quanto concerne il rapporto beneficio/rischio, che deve essere considerato in relazione alle specifiche condizioni cliniche di ciascun paziente e alla presenza di processi patologici concomitanti. Mentre gli steroidi trovano impiego sicuro nei pazienti con insufficienza respiratoria grave (in particolare quelli ventilati invasivamente) o con uno shock settico imponente, per quanto concerne i Fans, le segnalazioni pervenute alla European Medicines Agency (Ema) circa osservazioni aneddotiche che il loro impiego potrebbe peggiorare alcuni quadri clinici legati alla Covid-19 hanno suggerito all’Aifa una comunicazione in cui raccomanda prudenza nell’impiego di questa classe di antiinfiammatori in pazienti con infezione da coronavirus.

Per quanto concerne l’azitromicina, un antibiotico della famiglia dei macrolidi, il suo uso è stato introdotto per il trattamento di alcuni casi di Covid-19 non tanto per la sua azione antibatterica (significativa solo in presenza di una coinfezione da microrganismi sensibili a questa molecola), bensì in ragione di studi che hanno mostrato che i macrolidi esercitano effetti benefici nei pazienti con malattie polmonari infiammatorie, mitigando l’infiammazione e modulando il sistema immunitario.

Infine, ma non meno importante, è l’impiego dell’eparina a basso peso molecolare (come l’enoxaparina) per la profilassi e il trattamento degli eventi avversi trombo-embolici nei pazienti Covid-19. I medici hanno infatti notato che tra le maggiori complicanze osservate nei malati ricoverati in terapia intensiva vi sono l’embolia polmonare massiva o altri fenomeni di tipo trombo-embolico, che non raramente risultano fatali. L’Aifa ha autorizzato uno studio specifico sull’utilizzo di questo farmaco – che blocca la formazione di coaguli di sangue – a scopo terapeutico e non solo preventivo per la risoluzione delle complicanze trombo-emboliche. La sperimentazione clinica è promossa dall’Unità operativa malattie infettive dell’Ospedale Sant’Orsola-Malpighi di Bologna e coinvolgerà 14 Covid Hospital italiani.

In conclusione, cosa è maggiormente necessario per curare bene chi oggi si ammala di Covid-19, mentre attendiamo che le misure sociali di contenimento del contagio e l’arrivo di un vaccino facciano estinguere progressivamente la pandemia?

È giusto usare la parola “curare” – come ha fatto – perché traduce l’inglese “care”: prendersi cura di un paziente, avere cura della persona del malato. È una concezione più ampia rispetto al fare terapia, al “cure” della lingua anglosassone. È la forma integrale del compito al quale siamo chiamati con maggiore urgenza dalla situazione sanitaria attuale, e che riflette la coscienza della vocazione di sempre della medicina, sin dalla sua nascita in Occidente, nell’antica Grecia.

Ogni malattia si ripete, ha una storia naturale che continua nel riaccadere nei pazienti colpiti da essa. È un concetto, un astratto che ha valore di paradigma clinico. Per questo è utile per studiare, per imparare a riconoscere una malattia quando si manifesta in un paziente. Ma la malattia non si incarna mai nello stesso modo in ogni paziente che ne soffre. Il malato è la realtà che il medico e l’infermiere ha di fronte, non la malattia. E il malato è unico, irripetibile, perché unica, irripetibile è la persona umana. Ippocrate, nel V secolo prima di Cristo, ricordava ai suoi allievi che «è più importante sapere che tipo di persona abbia una malattia, che sapere che tipo di malattia abbia una persona».

Per “curare bene” bisogna avere a cuore il bene di chi si cura. Il bene del paziente è il nostro bene, perché il bene ha a che vedere con il destino dell’uomo, di ogni uomo. Per questo Gesù ha chiesto: «Ama il tuo prossimo come te stesso» (Mt 22,39). Non siamo fatti solo di cellule, tessuti e organi. Quando dico “io”, “tu”, mi riferisco al mio corpo, ma non solo. C’è di più di questo nella mia persona e in quella del malato.

I pazienti affetti da Covid-19 hanno bisogno delle migliori medicine che possiamo somministrare loro in questo momento, in relazione al quadro clinico che manifestano. Ma non solo. È troppo poco. Serve anche, anzitutto la “medicina dell’anima”, quella che possiamo loro offrire a “costo zero” per il Servizio sanitario perché è un dono di Dio. L’abbiamo ricevuta gratuitamente e gratuitamente la doniamo (cf. Mt 10,8). Curare con grazia (di Dio), pregando per chi si cura, amando chi si cura, accompagnando il “decorso dello spirito” di un ammalato non meno che quello della sua malattia, offrendo la sua vita e la nostra vita a chi della vita dell’uomo è il solo Signore. Questo è il “best interest”, il miglior interesse del paziente che possiamo perseguire.

Francis W. Peabody, uno dei grandi maestri della Harvard Medical School (Boston, Massachusetts), noto per i suoi studi sulla poliomielite, la febbre tifoide e l’anemia perniciosa, concludeva così una delle sue famose lezioni agli studenti di Medicina, tenuta il 21 ottobre 1926 e pubblicata nel marzo dell’anno successivo sul Journal of The American Medical Association con il titolo “The care of the patient”:

«One of the essential qualities of the clinician is interest in humanity, for the secret of the care of the patient is in caring for the patient».

(«Una delle qualità essenziali del medico è l’interesse per l’uomo, in quanto il segreto della cura del paziente è prendersi cura di lui»).

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